Изменения массы тела на фоне приема долутегравира: мифы и факты

Все антиретровирусные препараты (АРТ), рекомендуемые в настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции, характеризуются высокой эффективностью и безопасностью.

Ингибиторы интегразы (ИИ) являются предпочтительными препаратами в современных схемах антиретровирусной терапии первого ряда благодаря стойкой вирусологической эффективности, низкому уровню нежелательных явлений и межлекарственных взаимодействий, а также благоприятному влиянию на липидный профиль в сравнении с ингибиторами протеаз и эфавирензем. Данные характеристики позволяют рекомендовать ИИ, наряду с рилпивирином (RPV) и доравирином (DOR), для лечения ВИЧ-инфицированных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако, в последние годы появились данные об увеличение веса на фоне приема ИИ. Влияние данного эффекта на метаболические и сердечно-сосудистые исходы в настоящее время недостаточно изучено. Часть исследователей считает, что увеличение веса является проявлением «феномена восстановления здоровья» в результате успешного подавления репликации вируса, контроля воспаления и нормализации расхода энергии в состоянии покоя, другая часть интерпретирует его как нежелательный побочный эффект, который может влиять на сердечно-сосудистый риск. Механизмы, лежащие в основе увеличения веса, на сегодняшний день остаются неясными. В ряде исследований выделены предикторы увеличения веса у пациентов на фоне АРТ: отсутствие раннее проводимой АРТ, низкое количество CD4 Т-лимфоцитов и высокая вирусная нагрузка ВИЧ, низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), женский пол, в том числе принадлежность женщин к негроидной расе, пожилой возраст, купирование активности вирусного гепатита С.

При анализе прибавки массы тела на фоне приема долутегравира (DTG) большинство исследователей отмечали данный фактор у пациентов, ранее не получавших АРТ, и отсутствие его у больных с опытом лечения при переходе на DTG.

Кроме того, обычно DTG назначают в комбинированных схемах, которые включают другие антиретровирусные препараты, роль которых в увеличении веса недостаточно изучена. В одних исследованиях отмечалось, что основные препараты нуклеозидной основы, такие как абакавир (ABC) и ламивудин (3TC), а также тенофовир (TDF) и эмтрицитабин (FTC), как правило, оказывали нейтральное влияние на вес. Тогда как по результатам проспективного анализа базы данных ВИЧ-инфицированных, находящихся на АРТ (SCOLTA), опубликованного в 2020г., с участием 987 чел., пациенты, получавшие DTG в сочетании с TAF/FTC или TDF/FTC, одинаково часто демонстрировали увеличение массы тела, а риск прибавки веса при приеме TDF был в 2 раза выше в сравнении со схемой ABC/3TC. В то же время, в других исследованиях показано, что ВИЧ-инфицированные на ABC/3TC набирали больше веса, чем на TDF. Объединенный анализ 8 рандомизированных контролируемых клинических наблюдений ВИЧ-инфицированных, начинавших АРТ в период с 2003 по 2015 гг., показал, что пациенты, получавшие TDF, прибавляли в весе больше по сравнению с теми, кто получал азидотимидин (AZT) (2,07 кг против 0,39 кг).

В свою очередь, сообщалось о значительной роли тенофовира алафенамида (TAF) в увеличении веса по сравнению с TDF. При сравнении со схемой ABC/3TC/DTG при применении TAF у лиц, ранее не получавших АРТ, риск увеличения веса был почти в 4 раза выше. Не исключено, что накопление жира во время лечения TAF, может быть одной из причин повышения уровня липидов, которое наблюдалось в ходе лечения TAF по данным проспективного анализа базы данных SCOLTA и ряде других исследований. Тем не менее, увеличение веса не повлияло на уровни глюкозы или холестерина по данным SCOLTA. В общей популяции людей существует корреляция между висцеральным жиром и более высокими уровнями триглицеридов и общего холестерина, поскольку висцеральный жир играет важную роль в метаболизме липидов печени, способствуя гипертриглицеридемии и низким концентрациям липопротеидов высокой плотности. Однако, из-за недавнего внедрения TAF в клиническую практику данных о его влиянии на накопление жира или метаболизм липидов в крови недостаточно.

Следует отметить, что в настоящее время недостаточно данных о прибавке веса у не инфицированных ВИЧ пациентов, принимавших АРТ, в составе контрольных групп. Так в немногочисленных исследованиях с участием здоровых мужчин, не инфицированных ВИЧ, ни при использовании TDF/FTC, ни при использовании каботегравира (CAB) вес не изменялся.

Противоречивость результатов указанных исследований может быть обусловлена недостаточной оценкой роли различных факторов риска, способных вызвать повышение веса у пациентов разных групп, таких как: генетическая предрасположенность к набору веса, пищевые привычки, нарушения в диете, низкая двигательная активность, прием других лекарственных препаратов, способствующих увеличению веса, психологические, социальные, экономические и другие факторы. Разница в стране происхождения, этнической принадлежности и гендерных различиях также могут играть роль в оценке прибавки веса. Так в развитых странах мужчины больше, чем женщины, имеют избыточный вес и страдают ожирением, тогда как в развивающихся странах избыточный вес и ожирение более распространены среди женщин. Более того, среди населения в целом, проживающего в развитых странах, ожидается, что пик избыточной массы тела и ожирения наступает у мужчин примерно в возрасте 55 лет, в отличие от женщин, у которых пик повышения веса ожидается в несколько более старшем возрасте, ближе к 60 годам. Например, анализ базы данных ВИЧ-инфицированных, находящихся на АРТ (SCOLTA) показал, что ВИЧ-инфицированные мужчины имели больший риск увеличения веса, чем женщины, полученные результаты могут быть экстраполированы на население развитых стран в целом.

Более того, возможно, что не только отдельные препараты, но и их сочетание может увеличить риск набора веса или просто усилить эффект DTG в определенных комбинациях, хотя данный механизм недостаточно изучен.

Кроме того, не менее важно, что и сама ВИЧ-инфекция и активность вируса также могут влиять на изменение веса [1]. 

Рассмотрим изменение веса у больных при переходе на схемы, содержащие ИИ. Ряд исследований показали прибавку в весе в среднем ≈3 кг за 48–78 недель после перехода на ИИ. Напротив, недавние исследования переключения продемонстрировали, что у большинства пациентов вес либо не изменялся, либо наблюдалось небольшое увеличение веса (0,2 кг/год) или изменение ИМТ менее 2 кг/м ² после переключения. Участники исследования NEAT-022, получавшие ингибиторы протеаз в составе схем АРТ, были рандомизированы для немедленного или отложенного перехода на DTG. В обеих группах наблюдалось прибавление в весе, хотя оно составляло менее 1,25 кг за 96 недель лечения.

В 2020г. опубликованы результаты ретроспективного анализа изменения веса у больных, которые перешли со схем лечения без ИИ на АРТ, содержащую ралтегравир (RAL) или DTG. Исследование проведено в Лондоне с участием взрослых пациентов, получавших лечение не менее 2-х лет, имевших подавленную вирусную нагрузку ВИЧ, данные измерения веса в течение не позднее 2-х лет до переключения, которые перешли на RAL или DTG в период с января 2015 года по октябрь 2017 года и получали его не менее 6 месяцев. Измерения веса и роста проводились в амбулаторных клиниках для больных ВИЧ-инфекцией. Всего в исследование было включено 378 человек, 81,2% мужчин, 70,1% белой национальности, средний возраст составил 49 лет, медиана четырех измерений веса на каждого участника, а также ИМТ при переключении составили 76,6 кг и 25,3 кг/м ² соответственно, 248 (65,6%) получали RAL по сравнению с 130 (34,4%) DTG. Данные о количестве CD4 клеток имелись у 247 чел., при этом 96% участников (n=238/247) имели более 300 клеток/мкл [медиана 640 (IQR 500–790) клеток/мкл] перед переключением. Вес увеличивался в среднем на 0,63 кг/год (95% доверительный интервал 0,17–1,09) до переключения без общего изменения скорости набора веса после переключения [+0,05 кг / год (-0,61–0,71, P = 0,88)]. В данном исследовании не обнаружили общего увеличения скорости веса или увеличения ИМТ после перехода на DTG или RAL, в то же время, доверительные интервалы не исключали увеличения скорости прибавки веса менее чем на 1 кг/год. Разницы между RAL и DTG также не получено. Исследователи отмечали, что многие пациенты исходно имели избыточный вес, что может самостоятельно привести к сердечно-сосудистым и / или метаболическим последствиям. Кроме того, данные Национальной службы здравоохранения Великобритании за 2017 год показывали, что 64% взрослого населения страны имели избыточный вес (ИМТ 25–30 кг / м ²) или страдали ожирением (ИМТ> 30 кг / м ²), что на 3% больше, чем в 2016 году. Организация экономического сотрудничества и развития прогнозирует, что к 2030 году до 35% взрослого населения Великобритании будут страдать ожирением. Кроме того, доля взрослых с избыточной массой тела / ожирением в Великобритании наиболее высока среди мужчин в возрасте 45–74 лет (78%) и женщин в возрасте 65–74 лет (73%). Наблюдаемое увеличение скорости набора веса у лиц старше 55 лет, полученное в исследовании, не достигло статистической значимости, тем не менее, может отражать общую тенденцию увеличения массы тела у лиц более старшего возраста.

Таким образом, полученные данные отражают полиэтиологичность и многофакторность рисков повышения массы тела при ВИЧ-инфекции, подчеркивают важность и приоритетность стратегий поддержания здорового ИМТ не только у ВИЧ-инфицированных, но и населения в целом. Прибавка массы тела при приеме АРТ требует дальнейшего изучения. Отсутствие повышения веса при переходе на ингибиторы интегразы, в том числе DTG, у пациентов с супрессией виремии ВИЧ, является прогностически благоприятным фактором в отношении широкого применения данной группы препаратов для лечения больных ВИЧ-инфекцией, в том числе имеющих факторы риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Использованная литература:

1. Lucia Taramasso, Paolo Bonfanti, Elena Ricci. Factors Associated With Weight Gain in People Treated With Dolutegravir. Open Forum Infect Dis. 2020 Jun; 7(6): ofaa195. Published online 2020 May 26. doi: 10.1093/ofid/ofaa195.

2. Burns James E., Stirrup Oliver T., Dunn David et al. No overall change in the rate of weight gain after switching to an integrase-inhibitor in virologically suppressed adults with HIV. AIDS: January 1, 2020 - Volume 34 - Issue 1 - p 109-114.